En esta región la Cordillera de los Andes alcanza sus mayores alturas, con cumbres que sobrepasan los 5.500 msnm. El altiplano continúa con las mismas características topográficas que en la Región de Tarapacá.
En esta zona existen numerosos volcanes, muchos de ellos en actividad. Destacan, de norte a sur, el volcán Ollagüe (5.865 msnm), el Linzor (5.555 msnm) y el Licancabur (5.916 msnm), entre otros.
La presencia de cuencas o depresiones intercordilleranas en sentido longitudinal dividen la Cordillera de los Andes en una franja oriental donde predomina el altiplano o puna de Atacama con alturas superiores de 4.000 metros, sobresaliendo las cumbres de los volcanes Miño, Ollagüe, San Pedro, San Pablo, Licancabur, Llullaillaco, y Socompa. La Cordillera occidental de los Andes se denomina "precordillera". Al norte de la región se localiza la sierra de Moreno, la cual se encuentra separada del altiplano por la depresión que forma el curso superior del río Loa. Al sur de San Pedro de Atacama, la precordillera recibe el nombre de Cordillera de Domeyko y se extiende hasta la quebrada de Paipote (Tercera Región).