Ocupa un rango latitudinal que va desde los 20º56’ a los 26º05’ de latitud sur, y longitudinalmente, desde los 67º00’ de longitud oeste hasta el océano Pacífico. El trópico de Capricornio atraviesa la región a la altura del Aeropuerto Nacional Andrés Sabella Gálvez, unos kilómetros al norte de Antofagasta.
El relieve de la Segunda Región comparte muchas similitudes con las de su vecina del norte, Tarapacá. Las planicieslitorales son más amplias y se extienden especialmente en la zona de la Península de Mejillones, posteriormente se ven interrumpidas por las altas serranías de la Cordillera de la Costa. En esta zona alcanza alturas superiores a los 2000 metros y se ubica el Cerro Vicuña Mackenna (3114 msnm), el de mayor altura de toda la cordillera, y el Cerro Paranal, donde fue instalado uno de los mayores telescopios del mundo, el Observatorio Paranal que es administrado por el Observatorio Europeo Austral (ESO).
Su hidrografía presenta un fuerte contraste entre la escasez de escurrimientos debido al predominio del clima árido, y la existencia del río Loa, el más largo de Chile y el que posee la mayor extensión. Este nace en la cordillera de los Andes y logra desembocar en el mar. Sus aguas son intensamente aprovechadas para el regadío, minería y agua potable. Por la naturaleza desértica de la región, existen numerosas cuencas cerradas o endorreicas, sobresaliendo la del Salar de Atacama, hacia donde drena el río San Pedro, el que da origen al oasis de San Pedro de Atacama.
La Depresión Intermedia es amplia y da paso al Desierto de Atacama. Hacia el sureste, esta se ve reducida en tamaño, debido a la formación de un brazo occidental de la Cordillera de los Andes, conocida como Cordillera de Domeyko, que alcanza los 4.114 metros en el Cerro Quimal. Entre la cordillera de Domeyko y la de los Andes se forma el altiplano
donde se destacan la formación de la Cordillera de la Sal, una pequeña rama de la cordillera de Domeyko, el Salar de Atacama y el nacimiento del río Loa, el único que cruza las áridas llanuras atacameñas y que tiene una longitud de 440 kilómetros, siendo el más largo de Chile. Al este, se ubica la Cordillera Andina propiamente tal, altamente volcánica. Destacan los volcanes Ollagüe (5865 msnm), el Linzor (5555 msnm) y el Licancabur (5916 msnm), entre otros. La alta actividad geotérmica permite la formación de los géiseres del Tatio. En el extremo oriental de la región se forma la Puna de Atacama, otra zona de altiplano ubicada en el límite con Bolivia y Argentina.
El clima es desértico en el interior con una gran oscilación térmica, la que se acentúa a mayor altitud. En tanto, en el litoral, el clima es templado gracias a la influencia de la Corriente de Humboldt. Debido a la existencia del farellón costero, se produce la camanchaca, una espesa niebla que permite la irrigación del desierto gracias al uso de atrapanieblas.