La ciudad de Antofagasta fue fundada por el gobierno boliviano en 1868. Desde antes de su fundación era un puerto de desembarque y un lugar de refugio y descanso sobre la costa boliviana para los exploradores chilenos. La fundación es algo que aún no ha sido establecido y aceptado oficialmente.
Previamente al poblamiento del lugar, Juan López, quien es considerado en Chile el primer habitante de la ciudad se instaló en el sector de Peña Blanca, hoy conocido como La Chimba, donde comenzó la extracción de minerales de manera precaria.
El 10 de agosto de 1866 se firmó un Tratado de límites entre Bolivia y Chile, añadiendo además un acta adicional el 25 de agosto. En este documento se estableció como límite entre los dos países, el paralelo 24 de latitud sur. No obstante la división territorial estipulada, ambos gobiernos se comprometieron a repartir por mitad los productos provenientes de la explotación de los depósitos de guano descubiertos en Mejillones y de los demás depósitos del mismo abono por descubrir en el territorio comprendido entre los grados 23 y 25 de latitud meridional, así como también los derechos de exportación percibidos sobre los minerales extraídos en el mismo territorio ya mencionado.
Exploradores chilenos como Juan López y José Santos Ossa habían descubierto ricos yacimientos de guano y salitre, lo que llevó a una masiva inmigración en la costa boliviana, naciendo el puerto de Antofagasta. Pronto creció la tensión entre los empresarios mineros y las autoridades bolivianas, hasta el estallido de la Guerra del Pacífico. Chile invadió Antofagasta el 14 de febrero de 1879, anexando la zona en cuestión hasta la Batalla de Topáter (23 de marzo de 1879).
Con el tratado de 1904 Antofagasta fue chilena. La llegada de chilenos se acrecentó, en especial de aquellos provenientes de las provincias del Norte Chico (las actuales regiones de Atacama y Coquimbo), hacia las nuevas provincias de Antofagasta y Tarapacá, el llamado Norte Grande. Nuevos pobladores llegaron también desde Europa (en especial españoles, croatas, ingleses y griegos) y desde China y los países árabes. Estos nuevos elementos junto a la cultura propia del altiplano crearon la moderna cultura del Norte Grande, que presenta más elementos andinos y europeos que la propia del Valle Central. La Región de Antofagasta dependió, hasta la crisis de 1929, de la explotación y exportación de salitre.
Cientos de oficinas salitreras nacieron en medio del desierto, y fueron abandonadas con posterioridad. La explotación de nitratos fue, posteriormente reemplazada por la explotación cuprífera. Capitales estadounidenses se establecieron en el interior y administraron la minería del cobre, hasta la Nacionalización, realizada por el gobierno de Salvador Allende.
